ADQUIRIDAS

SINDROME MIASTENICO de LAMBERT EATON: defecto presináptico, con disminución del número de canales de calcio en la terminal presináptica.
Mecanismo: autoinmune(1) IgG contra los canales de calcio voltaje dependiente. Paraneoplásico en mas del 50%.(Nagel A., Engel A.G. Ann. Neurol.1988;24:552)
Sintomatología:
Debilidad muscular, a predominio proximal y en miembros inferiores.
Mejora con cortos ejercicios en forma sostenida.
Compromiso poco frecuente y transitorios en músculos extraoculares (diplopía y ptosis).
Asociado a otras manifestaciones paraneoplásicas (neuropatía sensitiva, neuropatía autonómica, y compromiso del SNC como síndromes atáxicos y encefalopatía).
Diagnóstico:
a)Clínico
b)Electrofisiológico:Incremento de la amplitud de la respuesta con estimulación repetitiva de alta frecuencia (30 -50 Hz) ó luego de una contracción muscular sostenida.
Tratamiento: de la patología de base. Farmacológico (inhibidores de la AChE, inmunosupresión) -inmunoglobulinas intravenosas (IV Ig).
BOTULISMO:
Mecanismo: toxico; toxina del Clostridium botulinum, provoca alteración presináptica inhibiendo la liberación del neurotransmisor (ACh) calcio dependiente, por unión irreversible al terminal presináptico.
(Duchen LW. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.1970; 33:40).
Sintomatología:
-Comienzo agudo con síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea ó constipación, luego de 12 a 36 hs. de la ingestión del alimento contaminado.
-Diplopía, visión borrosa por trastornos de la acomodación y trastornos pupilares.
-Dificultad respiratoria (necesidad de ARM).
-Debilidad muscular generalizada. -Trastornos autonómicos con afección vesical e íleo paralítico. Los síntomas progresan durante varios días y posteriormente, si existe recuperación, puede tardar varias semanas o meses.
Diagnóstico: a) Clínico : paciente sin antecedentes patológicos, síntomas abdominales, trastornos oculares y debilidad generalizada y de músculos respiratorios. b) Electrofisiológico: similar al síndrome de Lambert Eaton, aunque con menor amplitud de las respuestas evocadas. c) Identificación de la toxina por métodos de laboratorio (utilización de ratones).
Tratamiento: -Medidas de apoyo general (ARM, monitoreo cardíaco por complicaciones autonómicas). -Suero antitoxina polivalente, lo antes posible, dado el carácter irreversible de la unión de la toxina a la placa terminal.

MIASTENIA GRAVIS: enfermedad autoinmune, es la más común de las enfermedades de transmisión neuromuscular, que afecta aproximadamente a 1 cada 20.000 habitantes.
Mecanismo:autoinmune;anticuerpos contra el receptor nicotínico a la ACh de la membrana postsináptica. Mecanismos de acción del anticuerppo:a) Aumento de la degradación de los AChR. b) Bloqueo directo del AChR. c) Daño de la membrana postsináptica por intermedio de la fijación de complemento. (Kao Y, Drachman DB, Science 1977).Timo: 60 a 80 % con hiperplasia folicular, 10 % timoma y el resto hipoplasia ó combinación de hiperplasia con timoma.Presencia de células "mioides".(Schluep M. Ann Neurol. 1987;22:212).
Posible papel: a) Sensibilización de linfocitos T contra receptores a la ACh en células mioides. b) Activación de linfocitos B. (Newson- Davis. N Engl J Med 1981;305:1313)
Sintomatología:
Debilidad muscular generalizada o focalizada (ver variantes clínicas), con característica fluctuación diaria.
Síntomas de inicio más frecuentes: diplopía por afección de músculos extraoculares, y ptosis palpebral, generalmente asimétrica, y en menor medida fatiga general y debilidad en miembros inferiores.
Debilidad de músculos respiratorios, que puede llegar a provocar insuficiencia respiratoria severa con necesidad de ARM.
Disfagia y alteraciones fonatorias (voz nasal).
Variantes clínicas: a) Ocular. b) Bulbar (disartria y disfagia). c) De cinturas. d) Distal (extensor de dedos, y menos frecuente foot drop). e) Neonatal, por traspaso de anticuerpos maternos al feto. f) Falla respiratoria. g) Sero negativa.
Diagnóstico: a)Clínico. b)Electrofisiológico: Decremento en la amplitud de la respuesta evocada, con la estimulación repetitiva. (Sanders DB. Ann NY Acad Sci 1987;505:539). -
c) Dosaje de anticuerpo antireceptor a la acetilcolina (ACRA), en aproximadamente el 85% de las MG generalizadas. Mucho menor o ausente en las formas oculares puras. (Lindstrom J. Neurology 1976;26:1054) (Drachman DB. Ann NY Acad Sci 1987;505:90) -
d) Test del Cloruro de Edrofonio (Tensilon NR)
Diagnósticos diferenciales: -Síndrome miasténico de Lambert Eaton. - Botulismo. - Síndromes miasténicos congénitos. - Distrofia oculofaríngea. - Parálisis bulbar progresiva. - Parálisis internuclear (Esclerosis múltiple). - Neuropatías motoras. (Sme. Guillain Barré). - Síndromes miopáticos. - Enfermedades de motoneurona.
Tratamiento: a) Inhibidores de la AChE. b) Inmunosupresión (Corticoides, Azatioprima, Ciclofosfamida, Ciclosporina). c) Plasmaféresis. d) Inmunoglobulina intravenosa (IV Ig). e) Timectomía.

INTOXICACIÓN CON ORGANOFOSFORADOS: compuestos que se utilizan como insecticidas (palathion, malathion), Mecanismo:actúan inhibiendo en forma irreversible a la AChE, provocando alteraciones a nivel de los receptores muscarínicos y nicotínicos (bloqueo despolarizante). (Besser R. Neurology 1989;39:561) Son altamente liposolubles y se absorben por la piel, mucosas, tracto digestivo y en forma inhalatoria.
Sintomatología: -Compromiso autonómico: miosis, aumento de secreción bronquial, broncoconstricción, edema pulmonar, vómitos, diarrea, bradicardia e hipotensión. -Compromiso muscular: debilidad generalizada y de músculos respiratorios. -Compromiso del SNC, según el grado de exposición, desde ansiedad y labilidad emocional a síndromes confusionales y coma.
CRISIS COLINÉRGICAS:
Mecanismo: "bloqueo despolarizante", por inhibición de la degradación de la ACh, provocado por bloqueo de la AChE (piridostigmina, neostigmina, etc...). (Wray D.W. 1988; chapter 3 in Disorders of voluntary muscle, ed. Sir John Walton).
INTOXICACION CON MAGNESIO: Mecanismo de acción similar al de la toxina botulínica, inhibiendo la liberación de ACh de la terminal nerviosa.

Esquema de la unión neuromuscular

Defectos genéticos en distintos sitios de la unión neuromuscular, algunos aún no identificados. (Engel A.G. Arch. Neurol. 1999;56:163-167) Todos los SMC detectados hasta la fecha, excepto los de canales lentos, son de carácter autosómicos recesivos. El avance del desarrollo de los estudios a nivel genético y molecular, han tenido un papel preponderante en la comprensión de este grupo de enfermedades, como por ejemplo en la identificación de las distintas sub-unidades que componen al AChR. Las mutaciones de las sub-unidades dan origen a algunos de los cuadros mencionados en la clasificación (defectos postsinápticos).(Lobos E.A. Genomics 1993;17:642-650)

Diagnóstico: Los siguientes elementos son importantes para sospechar la presencia de un SMC:
* Historia clínica, orienta en casos de inico a edades tempranas, por la distribución de la debilidad ó por la presencia de apneas recurrentes sin ningún otra explicacíon.
* Antecedentes familiares.
* Electrofisiológicos (presencia de CMAP repetitivo, como por ejemplo una doble respuesta ante un estímulo, y por el patrón temporal del decremento con la estimulación repetitiva).
* Respuesta negativa a los inhibidores de la AChE.
* Anticuerpos contra receptores a la ACh. negativos.
* Diagnóstico de certeza (IN VITRO)
a)Microscopía electrónica: densidad de AChR , morfología y estructura de la placa terminal.
b)Neurofisiológicos (microelectrodos): estudia la liberación cuántica del neurotransmisor y el funcionamiento de los receptores (cinética), patch-clamp (registro del flujo de corrientes a través de los canales).

DEFECTOS PRESINAPTICOS
Alteración de la síntesis y/o almacenamiento de la ACh
Inicio desde en nacimiento ó a los pocos meses de vida. Suele mejorar con la edad. Episodios de apneas súbitas. Característica en EMG, es el decremento que aparece luego de una estimulación sostenida, ó luego del ejercicio. Tratamiento con inhibidores de la AChE y 3,4 diaminopiridina. ( Mora M., Lambert E., Engel A.G.:Neurology,1987;37:206).
Escasez de vesículas sinápticas
Inico desde el nacimiento. Alteración en el transporte axonal de los precursores de las vesículas sinápticas. Compromete músculos bulbares. EMG con decremento en la estimulación repetitiva. Tratamiento con inhibidores de la AChE. (Walls T.J., Engel A.G.: Ann N.Y. Acad. Sci.,1993;681:461).
SMC tipo Lambert-Eaton
Debut desde el nacimiento. Retraso del desarrollo motor con hipotonía asociada. Puede haber retardo mental. Debilidad en miembros y músculos bulbares. Defecto probable en canales de calcio voltaje dependiente y en la liberación de vesículas a nivel presináptico. EMG con caractrística facilitación post-tetánica similar al Sme. de Lambert- Eaton. Tratamiento con 3,4 diaminopiridina. (Acta Myologica, 2000;19:5-21).

DEFECTOS SINAPTICOS
Deficiencia de AChE
Inicio desde el nacimiento o en los primeros años de vida, que suele ser incapacitante, o formas más tardías que suelen acompañarse con escoliosis. Debilidad generalizada y simétrica, con ptosis. Respuesta pupilar lenta a estímulo luminoso. EMG con característica respuesta repetitiva (doble respuesta) con decremento en la estimulación repetitiva. Sin efecto ó peoría con inhibidores a la AChE. Sin tratamiento. (Hutchinson D.O.: Brain,1993;116:633).

DEFECTOS POSTSINAPTICOS
SMC por canales lentos
Autosómica dominante. Múltiples mutaciones identificadas que afectan la cinética con cierre lento del canal iónico, con prolongación de su activación. (Ohno K: Neurology,2000;54 suppl.). Puede haber reaperturas anormales, y bloqueos por despolarización. Inicio desde el nacimiento hasta la sexta década. (Milone M.:J. Neurosci.,1997;17:5657). Existen formas muy leves a severamente incapacitantes. Compromiso selectivo de músculos cervicales y extensores de dedos. EMG con respuesta repetitiva, aumentado por neostigmina.
SMC por canales rápidos
Por menor afinidad a la ACh, por anomalias de "compuerta" (por disminución del promedio de apertura del canal y aumento del cierre), y por ineficiencia (lentitud) en la apertura de los canales. Distintas mutaciones identificadas. (Ohno K.:Neuron.,1996; 17:157). Clinicamente indiferenciable a las demás. EMG con decremento en la estimulación repetitiva. Tratamiento con inhibidores a la AChE y con 3,4 diaminopiridina.
Deficiencia primara de AChR
(Sieb J.P. Ann Neurol 2000;48:379). Es la mas frecuente de los SMC. Formas clínicas variables desde leves (ligera ptosis y fatiga), a muy severas. EMG con decremento. Algunas tienen buena respuesta con 3,4 diaminopiridina.
Deficiencia de plectina
(OMIM 601282) Se trata de una proteina, que se concentra en sitios de stress mecánico como en los hemidesmosomas de la piel, en el sarcolema, en la membrana post-sináptica, en discos Z de músculo esquelético y en músculo cardíaco. Las mutaciones de la plectina están asociadas a epidermolisis bullosa, a SMC (Banwell B.: J.Neuropathol. Exp. Neurol.1999;58:832) y a miopatías (Foisner R, Cur. Opin. Cell. Biol. 1991;3:75). EMG con decremento y trazado miopático.

SITIO NO IDENTIFICADO
SMC de cinturas
Defecto aún no identificado. ( Mc. Quillen.P. Brain, 1966; 89:121-132). Comienzo en la niñez o adolescencia, con fatigabilidad y debilidad en cintura pelviana. EMG con decremento y respuesta positiva a los inhibidores de la AChE.
SMC asociado a malformaciones faciales
Defecto no localizado. (Goldhammer Y. Brain 1990;1:1291-1306). En judíos Iranies. Con debilidad facial, ptosis, trastornos masticatorios y disartria. Curso estable y b13enigno. Asociado a prognatismo, arcada palatina agrandada y elongación facial.